Giải Nobel Y học cho phát hiện về cơ chế "tự ăn" của tế bào

Từ “autophagy” từ bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp - auto có nghĩa là “tự”, và phagein, có nghĩa là “ăn”. Như vậy, autophagy là “tự ăn”. Khái niệm này nổi lên từ những năm 1960 khi các nhà nghiên cứu lần đầu quan sát thấy các tế bào có thể tự hủy các thành phần của mình bằng cách bao chúng trong màng, tạo thành các bọng rồi chuyển đến ngăn tái chế được gọi là lysosome để phân rã. Tuy nhiên việc nghiên cứu về hiện tượng này thật sự chỉ tiến triển khi vào đầu những năm 1990 ,Yoshinori Ohsumi tiến hành một loạt thí nghiệm thông minh, trong đó sử dụng men làm bánh để xác định gene điều khiển autophagy. Sau đó ông đã tiếp tục nghiên cứu để làm sáng tỏ các cơ chế cơ bản của quá trình autophagy ở nấm men và cho thấy rằng cơ chế đó cũng có trong các tế bào của người.

Khám phá của Ohsumi đã dẫn đến một mô hình mới trong hiểu biết của chúng ta về cách thức các tế bào tái tạo các thành phần của chúng, mở đường cho sự hiểu biết về tầm quan trọng cơ bản của autophagy trong nhiều quá trình sinh lý, chẳng hạn như sự thích nghi với cái đói hay đáp ứng miễn dịch. Hiện tượng đột biến ở gene điều khiển autophagy có thể gây ra bệnh tật, và quá trình “tự ăn” cũng liên quan đến một số tình trạng bao gồm ung thư và bệnh về thần kinh.

Phân rã – chức năng trung tâm trong mọi tế bào sống

Giữa thập kỷ 1950, các nhà khoa học quan sát thấy một khoang chuyên biệt trong tế bào chứa những enzyme tiêu hóa proteins, carbohydrates và lipids. Khoang này được gọi là lysosome, và nó hoạt động như một trạm trung chuyển, nơi phân rã các thành phần của tế bào. Nhà khoa học Bỉ Christian de Duve đã được trao giải Nobel Y học năm 1974 với khám phá ra lysosome. Những quan sát trong những năm 1960 cho thấy lysosome chứa một lượng lớn các thành phần của tế bào, đôi khi cả nguyên những bào quan. Bởi vậy dường như tế bào có hẳn chiến lược vận chuyển các “chuyến hàng” lớn đến lysosome. Các phân tích sinh hóa sau đó đã phát hiện một loại bọng mới vận chuyển các chuyến hàng của tế bào đến lysosome để phân rã (Hình 1). Christian de Duve đã tạo ra từ “autophagy” để mô tả quá trình này và gọi cái bọng chứa các thành phần tế bào được đưa đi phân rã là autophagosomes.

Lysosome và các autophagosomes.

Trong những năm 1970 và 1980, các nhà khoa học tập trung làm sáng tỏ một hệ thống khác được dùng để phân rã protein, ấy là “proteasome”. Trong lĩnh vực nghiên cứu này, Aaron Ciechanover, Avram Hershko và Irwin Rose đã được trao giải Nobel Hóa học năm 2004 với “khám phá về sự phân rã protein điều hòa ubiquitin”. Proteasome phân rã một cách hiệu quả từng protein một, nhưng cơ chế này không giải thích được làm thế nào tế bào có thể nuốt trọng những phức hợp protein lớn hơn và cả những bào quan đã hỏng. Quá trình autophagy có thể là câu trả lời không, và nếu như vậy, các cơ chế là gì?

Thí nghiệm đột phá

Yoshinori Ohsumi đã hoạt động trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác nhau, nhưng khi bắt đầu thí nghiệm vào năm 1988, ông tập trung nỗ lực của mình vào sự phân rã protein trong không bào, một bào quan tương tự như lysosome trong các tế bào của con người. Tế bào nấm men là đối tượng tương đối dễ nghiên cứu, do đó chúng thường được sử dụng như một mô hình thử nghiệm trước khi chuyển sang các tế bào của con người. Chúng đặc biệt hữu ích cho việc xác định các gene quan trọng trong các quá trình phức tạp xảy ra ở tế bào.

Nhưng Ohsumi phải đối mặt với một thách thức lớn; tế bào nấm men rất nhỏ và các cấu trúc bên trong không dễ để phân biệt dưới kính hiển vi và do đó ông không chắc chắn liệu autophagy có tồn tại trong tổ chức này không. Ohsumi lập luận rằng, nếu ông có thể làm gián đoạn quá trình phân rã trong không bào trong khi quá trình autophagy vẫn tiếp diễn thì các autophagosomes sẽ được tích lũy trong không bào và có thể quan sát được dưới kính hiển vi. Vì thế, ông nuôi cấy nấm men đột biến thiếu các enzyme giúp cho việc phân rã trong không bào và đồng thời kích thích quá trình autophagy bằng cách bỏ đói các tế bào. Các kết quả thật kinh ngạc! Trong vòng vài giờ, các không bào đã được đổ đầy các bọng nhỏ chưa được phân rã (Hình 2). Các bọng nhỏ chính là các autophagosomes và thí nghiệm của Ohsumi đã chứng minh rằng quá trình authophagy tồn tại trong tế bào nấm men. Nhưng quan trọng hơn là giờ đây ông đã có phương pháp để xác định và mô tả các gene chủ yếu liên quan đến quá trình này. Đây là một đột phá quan trọng, được Ohsumi công bố vào năm 1992.

Tìm ra gene Autophagy

Ohsumi đã tận dụng các chủng nấm men của mình mà trong đó autophagosomes được tích lũy trong quá trình tế bào bị bỏ đói. Tích lũy này sẽ không xảy ra nếu các gene quan trọng đối với quá trình autophagy bất hoạt. Ohsumi để các tế bào nấm men tiếp xúc với một hóa chất gây các đột biến ngẫu nhiên ở nhiều gene, và cuối cùng ông kích thích quá trình autophagy. Chiến lược của ông đã thành công! Trong vòng một năm kể từ khi phát hiện quá trình autophagy ở nấm men, Ohsumi đã xác định được những gene đầu tiên cần thiết cho quá trình này. Trong loạt nghiên cứu xuất sắc tiếp theo, các protein được mã hóa bởi các gene này đã được mô tả đầy đủ về mặt chức năng. Kết quả cho thấy autophagy được điều khiển bởi các protein và phức hợp protein, mỗi loại điều khiển một giai đoạn riêng của quá trình khởi tạo và hình thành autophagosome (Hình 3).

Một cơ chế thiết yếu trong tế bào

Sau khi xác định được cơ chế autophagy trong nấm men, câu hỏi quan trọng vẫn còn bỏ ngỏ, đó là liệu có một cơ chế tương ứng kiểm soát quá trình này ở các sinh vật khác? Không mất nhiều thời gian, câu trả lời đã trở nên rõ ràng, các cơ chế hầu như giống hệt hoạt động trong các tế bào của chúng ta. Các công cụ nghiên cứu cần thiết để tìm hiểu tầm quan trọng của autophagy ở người giờ đã sẵn sàng.

Nhờ Ohsumi và những người tiếp bước ông, bây giờ chúng ta biết rằng autophagy điều khiển các chức năng sinh lý quan trọng mà ở đó các thành phần của tế bào được phân rã và tái sử dụng. Quá trình autophagy có thể nhanh chóng cung cấp nhiên liệu cho việc tái tạo thành phần của tế bào, và điều này rất quan trọng trong đáp ứng của các tế bào đối với cái đói và các dạng stress khác. Sau khi bị lây nhiễm, autophagy có thể loại bỏ vi khuẩn và virus xâm nhập tế bào. Autophagy còn góp phần vào sự phát triển của phôi và biệt hóa tế bào. Các tế bào cũng sử dụng autophagy để loại bỏ các protein và các bào quan bị lỗi, một cơ chế kiểm soát chất lượng rất quan trọng để đối phó với những hậu quả tiêu cực của quá trình lão hóa.

Autophagy bị gián đoạn liên quan đến bệnh Parkinson, tiểu đường tip 2 và các rối loạn khác xuất hiện ở người già. Đột biến ở các gene tham gia vào quá trình autophagy có thể gây ra các bệnh di truyền. Rối loạn trong bộ máy autophagy cũng được cho là có liên quan đến ung thư. Hiện nay, các nghiên cứu sâu đang được tiếp tục nhằm phát triển các loại thuốc có thể giải quyết vấn đề autophagy ở các bệnh khác nhau.

Autophagy đã được biết đến hơn 50 năm nhưng tầm quan trọng cơ bản của nó trong sinh lý học và y học chỉ được công nhận khi có nghiên cứu bước ngoặt của Yoshinori Ohsumi trong những năm 1990.

Đức Hưng dịch